동물의 체세포복제가 성공확률이 지극히 낮은 이유가 속속 밝혀지고 있다. 한국생명공학연구원(원장 복성해) 한용만-강용국 박사팀은 과학기술부 국가지정연구실사업을 수행중 동물복제 실패율이 높은 직접적인 원인이 태반형성에 중요한 영양외배엽 세포의 분자생물학적 이상으로부터 유래할 수 있다는 새로운 사실을 밝혀내고 이를 세계적인 학술지 EMBO저널 2002년 3월호에 발표했다. 동물의 체세포 복제는 고능력 가축의 육종, 인간의 대체장기 생산, 고가 의약단백질 대량생산 등에 적용될 수 있어 산업적으로 엄청난 잠재력을 가지고 있는 기술이지만, 현재까지 복제동물을 생산함에 있어 실패율이 높아 최대 걸림돌이 되고 있다. 1997년 영국에서 최초로 출생한 복제양 '돌리'는 실험과정에서 99.8%가 실패했기 때문에 복제성공률은 0.2%에 불과하다. 동물복제 실패율이 높은 이유는 여러 가지로 추정되고 있지만 한용만-강용국 박사팀은 2001년 복제수정란의 불완전한 리프로그래밍이 복제동물 생산에 중요한 실패원인이라는 사실을 Nature Genetics 2001년 6월호에 발표했었다. 포유동물은 세포가 분화할 때 유전체의 특정 염기서열에 '메틸기'라는 화학적인 꼬리표가 각인돼 나타나는데메틸화(methylation)라고 한다. 정상적인 수정란에서는 '메틸기'가 없어지는 과정인 탈메틸화( demethylation)를 거친 후에야 정상적인 경로로 분화가 일어난다. 그런데 복제 수정란은 이런 '탈메틸화' 현상이 일어나는 효율이 매우 낮게 나타났으며, 이 현상이 복제동물의 비효율적 생산과 깊은 관련이 있을 것임이 발표됐었다. EMBO저널 2002년 3월호에 발표된 내용은 그 후속연구결과로 좀 더 해부적인 방법을 이용해 배반포 단계 복제수정란의 형태적 특징과 유전자 메틸화를 연관시켜 조사했다. 그 결과, 정상적인 배반포 구조를 가진 복제수정란은 대부분이 비정상적인 메틸화 양상을 보였으며, 메틸화 수준이 정상에 가까운 복제수정란은 대부분 배반포의 형태가 비정상적인 것으로 판명됐다. 결국 대부분의 복제수정란은 구조적으로 그리고 메틸화 차원에서 비정상상태이며, 배반포의 구조와 메틸화 수준이 동시에 정상적인 복제수정란의 비율은 전체의 10% 정도 밖에 되지 않았다. 이런 비율은 현재 동물복제에서 보여지는 실질적인 생산효율에 상당히 근접한 수치로 복제된 수정란 배반포의 구조와 메틸화 정도가 복제동물 생산의 성공여부를 판가름 할 정도로 매우 중요한 요인이 되는 것을 의미하고 있다. 더욱 중요한 사실은 비정상적인 메틸화 양상이 배반포의 특정한 부위에 집중적으로 나타난다는 것이다. 복제수정란의 메틸화 상태를 내부세포괴세포(inner cell mass cell : 후기 발생에서 태아를 형성할 부위)와 영양외배엽세포(extraembrynic trophectoderm cell : 태반을 형성하게 되는 부위)로 나눠 분석한 결과, 내부세포괴세포와는 달리 영양외배엽세포의 메틸화 상태가 크게 비정상적임을 발견했다. 즉, 핵치환된 체세포의 메틸화 양상이 영양외배엽세포에서 지워지지 않고 그대로 유지되는 것으로, 복제동물에서 대표적인 문제점으로 지적되는 비정상적인 태반형성의 직접적인 원인이 바로 메틸화의 이상에 기인한다는 것을 의미하는 것이다. 왼쪽은 수정란의 모식도를 나타내며 안쪽에 존재하는 세포가 내부세포괴세포이고 이를 둘러싸고 있는 것은 외배엽세포들이다. 오른쪽은 메틸화 양상을 보여주는 것으로 빈원은 탈메틸화가 된 염기를 나타내고 채워진 원은 메틸기가 붙어있는 염기를 가리킨다. 일반적으로 정상수정란에서는 탈메틸화가 완전히 일어나고 있는데, 복제수정란의 영양외배엽세포들의 절반정도가 메틸기가 붙어 있어 비정상적임을 알 수 있다. 이러한 영양외배엽의 비정상적인 메틸화 양상이 복제동물의 태반형성에 문제를 일으켜 유산을 일으키는 것으로 추정된다. 왼쪽 윗 그림은 내부세포괴세포를 나타내고 오른쪽은 영양외배엽세포를 가리킨다. 그림의 아래 부분에서 보는 바와 같이 복제수정란(오른쪽)은 정상수정란(왼쪽)보다 내부세포괴 세포수가 많고 상대적으로 영양외배엽 세포의 수가 적은 사실이 연구팀에 의해 밝혀졌다. 일반적으로 내부세포괴는 착상후 주로 태아로 발생하는데 관여하고 영양외배엽세포는 주로 태반형성에 관여하는 것으로 알려져 있다. 연구팀이 밝힌 복제수정란에서 영양외배엽세포가 상대적으로 적다는 사실은 복제동물에서 보고되고 있는 초기유산, 특히 태반형성기능의 이상과 직접적으로 관련이 있다는 증거인 것이다. 부가적으로 배반포기 복제수정란의 내부세포괴 세포수가 정상수정란보다 훨씬 많고, 상대적으로 태반형성에 중요한 영양외배엽세포가 적은 것으로 나타났다. 연구결과는 복제동물 생산에서 빈번히 일어나는 비정상적인 태반형성의 일차적인 원인에 대한 실마리를 분자·세포생물학적 측면에서 구명했다는 점에서 의의가 있는 것으로 평가되고 있다. 그래프,도표:<복제수정란의 영양외배엽세포에서의 비정상적인 메틸화 양상><정상수정란(왼쪽)과 복제수정란(오른쪽)의 세포구성 양상> <Chemical Daily News 2002/03/05> |
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