피브린 글루, 접착제 보다 지혈제로 사용
피브린 글루(Fibrin Glue)는 1940년에 개발됐으며 인간 혈청에서 추출해 피브린을 신경 접착에 이용하고 있다.
유럽에서 1972년 최초로 상업화됐고 미국 FDA에서 1998년 최초로 「Tisseel」 피브린 글루를 허가했다. 상업화 이후 「Hemaseel APR」, 「Cryoseal」 등은 스프레이, 분말, 시트 형태로도 개발됐다.
피브린 글루는 트롬빈 프로테아제(Thrombin Protase), 칼슘 이온, XIII 인자, 피브리노겐(Fibrinogen)으로 구성되고 있으며 피브린 분해를 방지하기 위해 항피브린분해제인 아프로티닌(Aprotinin)을 첨가하고 있다.
사용방법은 피브리노겐과 트롬빈을 동결 건조해 냉장고에 개별적으로 보관해야하며 사용 전에 실온으로 온도를 높여 수용액으로 녹이고 이중 주사기에 투입해 주사기의 끝부분에서 두 용액이 섞여 적용부위에 시술되고 있다.
피브린 글루는 심혈관 수술에 수혈을 조절하는 지혈제로 대부분 사용되고 있으며 흉부 및 심혈관 수술에서 밀폐제, 뇌수술에서 뇌척수액의 손실을 막기 위한 뇌막 봉합용으로 사용하고 있다.
또 인간 혈청에서 추출해 HIV(Human Immunodeficiency Virus), 간염 바이러스, 프리온 등의 감염체에 오염될 가능성도 존재하는 것으로 알려졌다.
오염 문제를 피하기 위해 소에서 추출한 단백질을 사용할 수 있으나 면역 반응으로 신체에서 거부반응이 발생할 가능성이 높은 것으로 나타나고 있다.
피브린 글루는 시아노아크릴레이트(Cyanoacrylate)에 비해 접착력이 떨어져 개선시키기 위해 제니핀(Genipin)을 피브린과 함께 반응시켜 가교 밀도를 높이는 연구도 계속되고 있다.
국내 시장은 녹십자 「Greenplast」가 높은 시장점유율을 차지하고 있다.
피브린 글루 원료인 피브린은 인간 혈액에 있는 단백질로 혈액 응고 반응의 핵심 물질로 알려지고 있으며 생체접착제로 적용하지 않고 대부분 지혈제로 사용되고 있다.
시장 관계자는 “접착 효과가 있으나 대부분 지혈제로 사용되고 있으며 생체접착으로는 접착력을 갖추기 힘들다”고 밝혔다.
SK케미칼, 녹십자에 이어 시장진입 가능할까?
피브린 글루는 콜라겐을 스캐폴드(Scaffold)로 사용하는 개선 연구를 계속하고 있다.
콜라겐은 결합조직의 주요 성분으로 인체 단백질의 비중에서 25-35%를 차지하고 있으며 주로 트롬빈을 사용한 접착제에 수용성 섬유 형태로 첨가가 가능한 것으로 알려졌다.
Nycomed는 인간 피브리노겐, 소 트롬빈, 소 아프로티닌을 함유한 콜라겐 패치「TachoComb」를 개발했으며 2001년 소 트롬빈을 인간 트롬빈으로 대체한 「TachoComb-H」를 출시했다.
아울러 피브린 글루에 아프로티닌이 필요 없다는 연구보고가 이어져 아프토로닌을 제거한 「TachoSil」도 개발되고 있다.
피브린 글루는 봉합사를 대체하기는 어려워 봉합사 처리 후 지혈 방지를 위해 사용되는 수준에 그치고 있다.
녹십자는 혈액제제로 피브린 글루를 생산하고 있어 SK케미칼도 혈액제제 사업을 강화하면서 피브린 글루 사업에 진출할 가능성도 제기되고 있다.
폴리우레탄계, 국내 연구개발 “전무”
폴리우레탄(Polyurethane) 접착제는 체온에서의 열안정성과 다른 합성접착제와 다르게 용혈 작용을 일으키지 않아 다양한 용도로 개발되고 있다.
CoheraMedical이 개발한 복부 조집 접합용인 「TissueGlu」가 대표적으로 사용되고 있다.
피부 이식, 복부 수술, 유방 수술 등은 시술 후 피부 아래에 체액 축적 현상인 혈청종(Seroma)이 부작용으로 발생할 수 있어 제거하는 수술을 받으면 피부조직과 피하조직이 밀착되기 어려운 것으로 나타나 빈공간을 메우기 위해 「TissueGlue」를 개발한 것으로 알려졌다.
「TissueGlue」는 이소시아네이트(Isocyanate) 말단기를 가지는 프리폴리머의 단일 성분으로 구성되고 있으며 라이신 다이이소시아네이트(Lycine Diisocyanate)와 라이신 트라이이소시아네이트(Trisocyanate)의 단량체를 PEG(Polyethylene Glycol), 글리세롤(Glycerol) 등의 다이올(Diol)과 폴리올(Polyol)과 반응시켜 제조하고 있다.
가교 반응은 25분 이상으로 의사가 복의 피부를 접합하기에 충분한 시간인 것으로 알려지고 있다.
생분해성을 보유하고 폴리올, 라이신, 에탄올(Ethanol), 이산화탄소로 분해돼 체내에서 쉽게 제거된다.
CoheralMedical은 트리에톡시실란 반응과 「TissueGlu」의 우레탄 반응을 결합해 「Sylys-Surgical Sealant)를 개발했으며 정맥 문합용으로 연구를 계속하고 있다.
폴리우레탄 접착제는 이외에도 골 고정, 지혈, 혈관 이식 접착용으로 사용되고 있다.
동맥경화, 심근경색, 협심증 및 동맥류 등과 같은 심혈관계 질환 및 뇌일혈, 뇌출혈 및 뇌경색 등과 같은 신경계 질환의 치료를 위한 외과적 수술에는 봉합사 대신 PEG 실란트가 사용 가능한 것으로 파악된다.
홍합 단백질, 국내 생체접착제의 “미래”
국내시장은 홍합 단백 소재를 중심으로 생체접착제 연구가 계속되고 있다.
홍합 단백은 포스텍(포항공과대학교) 차형준 교수가 산업용 접착제에 이어 의료용 접착제로도 연구를 계속하고 있다.
2015년 7월 초 봉합사를 대체할 수 있는 수준의 생체접착제 연구개발이 완료된 것으로 나타났으나 동물실험에 그쳐 2-3년간 임상실험을 거쳐 상용화가 가능할 것으로 기대되고 있다.
내부조직에 적합한 생체접착제는 전무한 것으로 나타나 상용화가 가능해지면 봉합사 및 피브린 글루를 대체할 수 있을 것으로 예상되고 있다.
홍합 접착 단백질은 DOPA(3,4-Dihydroxyphenyl-L-alanine)가 수분에 있어도 높은 접착력을 유지할 수 있는 성분으로 알려지고 있다.
DOPA는 친수성 표면과 매우 강한 수소결합을 형성할 수 있어 유리, 금속, 플래스틱 등 다양한 소재에 접착이 가능한 것으로 알려지고 있다.
하지만, 생산성이 문제로 접착단백질 1g을 얻기 위해 1만마리 홍합이 필요하며 g당 9000만원으로 가격경쟁력이 떨어지는 것으로 나타나고 있다.
포스텍 차형준 교수는 생산성을 향상시키기 위해 자연추출법이 아닌 유전공학적으로 대장균을 이용해 접착소재를 생산하는 공정개발에 성공했다.
공장규모 배양에서 리터당 1g의 정제 단백질을 얻을 수 있어 경제적 대량생산이 가능한 것으로 알려지고 있으며 접착력도 자연추출과 비슷한 수준인 것으로 파악되고 있다.
접착력은 피브린 글루에 비해 4배 이상 높은 것으로 나타나고 있으나 내부조직 접착을 위해서 10배 이상 높은 수준까지 끌어올릴 필요성이 나타나고 있다.
차형준 교수는 “봉합사를 대체할 수 있는 수준까지 기술개발은 완료됐으며 임상실험만 남았다”며 “코스트 경쟁력에서도 우위를 점하기 위해 2-3년간 연구를 마무리 지을 것”이라고 밝혔다. <허웅 기자: hw@chemlocus.com>