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AGC, 이산화탄소 삽입 반응에 적용 … 극저온·독성가스 불필요

일본 AGC가 저분자 의약품 위탁개발‧생산(CDMO) 경쟁력을 강화하고 있다.

AGC는 최근 저분자 의약품 및 농약 CDMO 사업에서 범용성이 높은 카복실산(Carbocyl Acid) 중간체 제조법을 개발했다. 극저온 설비나 독성 가스가 필요한 기존 제조법과 달리 니켈 촉매 베이스 이산화탄소(CO2) 삽입 반응을 활용하는 저비용이면서 안정적인 프로세스로 알려졌다.

카복실산은 일반적으로 의약품 및 농약 중간체로 사용되나 기존의 금속 할로겐 교환반응 프로세스는 고가의 강염기 시약이 필요하고 불안정성 때문에 극저온 반응설비가 요구되는 한계가 있다. 또 반응성이 높으면서 기질 적응범위가 제한적인  약점도 있다.
아울러 온화한 조건에서 일산화탄소(CO) 삽입 반응이 일어나나, 일산화탄소는 독성이 강하고 고압설비 및 코스트가 높은 팔라듐(Palladium) 촉매가 요구된다는 점에서 코스트 부담이 큰 편이다.
그러나 AGC는 더 저렴하면서 특수설비가 필요하지 않은 제조법 개발에 착수했고, 니켈 촉매를 이용한 이산화탄소 삽입 반응 개발에 성공한 것으로 알려졌다.

AGC는 2025년 말까지 범용성 카복실산 중간체 시험제작에 들어갈 계획이다. 
현재까지 학술적으로 잘 알려진 반응이나 스케일업에 성공한 사례는 없는 것으로 알려졌으며 2026년 이후 수요기업을 대상으로 제안할 예정이다.

AGC는 유기합성, 할로겐 반응 관련 노하우를 저분자 의약품 및 농약 CDMO 사업에 활용함으로써 수요기업이 원하는 화합물에 대한 새로운 경로를 탐색·제공하는 능력이 강점으로 평가되며 독자적으로 합성경로를 고안하는 방식으로 프로세스 개발까지 성공했다.
치바(Chiba) 공장은 수소화 반응과 섭씨 마이너스 100도까지 대응할 수 있으며 10입방미터의 대형 초저온 반응설비를 보유하고 있고, 스페인 공장은 고효율 원료 의약품(HPAPI) 생산설비와 분쇄설비를 갖추고 있다.

AGC는 최근 빌딩블록법을 이용한 신규 합성법과 독자적인 시안화(Cyanation) 반응 프로세스 구축 등 특색 있는 기술을 잇따라 상용화하고 있다. 소재 노하우와 합성경로 탐색, 프로세스 개발 능력을 살려 수요기업의 니즈에 대응할 계획이다.
불소 함유 화합물에 빌딩블록법을 적용해 간단한 원료로는 사이클로헥사논(Cyclohexanone) 방향족화, 열분해 등을 거치는 메커니즘을 고안함으로써 더 저렴한 소재를 사용해 선택적으로 불소 치환 벤젠(Benzene)을 생산하는 기술을 확립했다.

AGC는 위험성이 큰 시안화 반응에서도 개발력과 적절한 설비 도입·관리체제를 통해 수요기업의 니즈에 대응하고 있다. 시안화나트륨(NaCN)을 안전하게 대체하는 방안을 검토해 2024년 약 1톤을 생산하는데 성공한 것으로 알려졌다.
시안화 반응은 염소 원자에서 시안화합물을 유도하는데 효과적이며 저렴하고 반응성이 높은 시안화나트륨을 시안화제로 사용하지만 산에 닿으면 독성물질인 시안화수소(HCN)가 발생하기 때문에 노출 시 엄밀한 대책이 요구된다. 우회 합성루트를 선택할 수 있으나 코스트가 증가하고 불순물 제어가 필요해지는 한계가 있다.

의약품 제조 분야는 최근 위험성 평가, 분석법 개발 수요가 증가하면서 원료 및 최종제품 분석, 바이오 프로세스 모니터링 등 제어를 위한 프로세스 분석이 필수로 떠오르고 있다. 
AGC는 저분자 의약품 CDMO로는 드물게 프로세스 분석기술(PAT) 노하우를 보유하고 있으며 내부 가이드라인을 마련해 안전하면서 반응·결정화에 대한 이해에 기반한 효율적 연구개발에 주력하고 있다. (윤)